Παραβίαση των συνθηκών πρωτοκόλλου - Πώς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη παιδιά με ψυχιατρική διάγνωση;
Σύμφωνα με το έγγραφο αξιολόγησης που υπέβαλε η Pfizer στο FDA, τέσσερα από τα 1.131 παιδιά στο σκέλος της μελέτης που έλαβαν εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 υπέφεραν από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες («SAEs») - δηλαδή, γεγονότα στα οποία τουλάχιστον ένα Το κριτήριο ικανοποιήθηκε: προκαλείται θάνατος, είναι απειλητικό για τη ζωή, απαιτεί νοσηλεία ή παράταση της υπάρχουσας νοσηλείας, οδηγεί σε επίμονη αναπηρία / ανικανότητα ή συγγενή ανωμαλία / γενετική ανωμαλία.
Από αυτά τα τέσσερα παιδιά, τα τρία είχαν τόσο σοβαρή κατάθλιψη που νοσηλεύτηκαν λίγο μετά τον εμβολιασμό (στις πρώτες 7 ημέρες μετά την πρώτη δόση, στη δεύτερη μόνο μία ημέρα μετά τη δεύτερη δόση και στις τρίτες 15 ημέρες μετά την πρώτη δόση, αντίστοιχα).
Η συνέπεια αυτού του ευρήματος είναι εξαιρετικά ανησυχητική, καθώς σημαίνει ότι ένα στα 350-400 παιδιά που εμβολιάζονται μπορεί να πάσχουν από σοβαρή κατάθλιψη και χρειάζονται νοσηλεία.
Για να μας καθησυχάσει, η Pfizer σημειώνει στο έγγραφο αξιολόγησής της ότι στην πραγματικότητα, και τα τρία παιδιά είχαν προϋπάρχουσα διάγνωση άγχους και κατάθλιψης. Επιπλέον, εξηγούν - και οι τρεις ανέφεραν στην πραγματικότητα έναν εκλεκτικό αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) που ξεκίνησε εντός 1-2 μηνών πριν από τον εμβολιασμό.
«Η επιδείνωση των αυτοκτονικών ιδεών με την αρχική θεραπεία SSRI σε εφήβους», εξηγούν, «είναι ένας αναγνωρισμένος κίνδυνος και παρέχει μια λογική εναλλακτική εξήγηση για την επιδείνωση της κατάθλιψης σε αυτούς τους παραλήπτες BNT162b2».
Ορίστε λοιπόν - γιατί κατηγορείτε το εμβόλιο, όταν υπάρχει μια απολύτως λογική και λογική εναλλακτική εξήγηση για την επιδείνωση της κατάθλιψής τους;
Ποιο είναι το πρόβλημα με αυτήν την εξήγηση; 2 προβλήματα:
1. Ο ισχυρισμός ότι οι SSRI που έλαβαν τα παιδιά είναι μια εναλλακτική εξήγηση για την επιδείνωση της ψυχικής κατάστασης των παιδιών είναι αμφίβολος.
Σύμφωνα με την επιστημονική βιβλιογραφία, η επιδείνωση της αυτοκτονίας και της ψυχικής κατάστασης συμβαίνει ακριβώς στην αρχή της θεραπείας με αντικαταθλιπτικά, συνήθως τις πρώτες δύο εβδομάδες, και σίγουρα όχι περισσότερο από ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας - που είναι η στιγμή που αρχίζετε να βλέπετε βελτίωση .
Στην πραγματικότητα, το αντίθετο ισχύει: εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός τεσσάρων εβδομάδων, ένα φάρμακο αντικαθίσταται συνήθως.
2. Το πιο σημαντικό, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης - οι συμμετέχοντες με προηγούμενη ψυχιατρική διάγνωση δεν θα έπρεπε ποτέ να είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη πρώτα (βλ. Σελίδα 41 στο πρωτόκολλο).
Επομένως, πρόκειται για κατάφωρη παραβίαση του πρωτοκόλλου μελέτης που θεσπίστηκε από την ίδια την εταιρεία και εγκρίθηκε από το FDA. Η επίπτωση μιας τέτοιας παραβίασης είναι σοβαρή: εάν η Pfizer ήταν τόσο αμέλεια που συμπεριέλαβε άτομα με ψυχιατρικό υπόβαθρο στο πείραμα - σε αντίθεση με το πρωτόκολλο που ίδρυσαν - αυτό σημαίνει ότι η ευημερία των ατόμων δεν είναι το κύριο μέλημά τους.
Όπως σημειώνει η ίδια η Pfizer στο πρωτόκολλο: ένα τέτοιο υπόβαθρο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο συμμετοχής στη μελέτη. Και αν δεν τηρούν την ηθική κατά την πρόσληψη θεμάτων, ποιος μπορεί να μας διαβεβαιώσει ότι τηρούν την ηθική σε άλλα τμήματα της μελέτης - για παράδειγμα, ανάλυση των αποτελεσμάτων;
Σχεδιασμός του πρωτοκόλλου με τρόπο που θα επιτρέψει στην εταιρεία να παρουσιάσει θετικά ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια του εμβολίου
Σε τουλάχιστον δύο κριτήρια, η εταιρεία φαίνεται να σχεδίασε χειρωνακτικά το πρωτόκολλο με τρόπο που θα της επέτρεπε να παρουσιάσει όσο το δυνατόν θετικότερα ευρήματα όσον αφορά την ασφάλεια του εμβολίου στα παιδιά:
Σχεδιασμός του πρωτοκόλλου με τρόπο που θα μειώσει, όσο το δυνατόν περισσότερο, τη συμπερίληψη σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε μια έκθεση που υποβάλλεται στο FDA.
Στο Πρωτόκολλο Παιδιατρικής Μελέτης (βλ. Πίνακα στη σελίδα 12), η Pfizer ανέλαβε ότι η διάρκεια παρακολούθησης για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) θα ήταν «από τη Δόση 1 έως 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση».
Μια περίοδος παρακολούθησης έξι μηνών θεωρείται πολύ μικρή σε σύγκριση με τον συνηθισμένο χρόνο παρακολούθησης στις μελέτες Φάσης 3 για εμβόλια. Σύμφωνα με το FDA, η Φάση 3 σε μελέτες εμβολίων πρέπει να διαρκεί μεταξύ ενός και τεσσάρων ετών (4).
Ωστόσο, αποδεικνύεται από το έγγραφο αξιολόγησης της Pfizer ότι η εταιρεία δεν ολοκλήρωσε ακόμη και αυτήν τη σχετικά σύντομη περίοδο παρακολούθησης και στην πραγματικότητα ήταν ικανοποιημένη με μόνο 30 ημέρες παρακολούθησης των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό το γεγονός προκύπτει από το κεφάλαιο που αφορά την ημερομηνία ανάλυσης (σελίδα 30, υπό τον τίτλο του κεφαλαίου SAEs): «12-15 ετών: ΣΑΕ από τη δόση 1 έως και 30 ημέρες μετά τη δόση 2 σε συνεχιζόμενη συνέχεια αναφέρθηκαν από 0,4% των παραληπτών BNT162b2 και 0,1% των παραληπτών εικονικού φαρμάκου.
Πώς έγινε αυτό δυνατό;
Στη σελίδα 114 του πρωτοκόλλου μελέτης - στο κεφάλαιο που ασχολείται με το χρόνο στο οποίο θα πραγματοποιηθούν οι στατιστικές αναλύσεις, η Pfizer έθεσε μια σειρά χρονικών σημείων για τον σκοπό της εκτέλεσης αυτών των αναλύσεων. Ενώ η μέγιστη χρονική περίοδος για την παρακολούθηση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στον γενικό πληθυσμό της μελέτης είναι έξι μήνες (η έβδομη ενότητα), η πέμπτη ενότητα έθεσε ένα επιπλέον σημείο αποκοπής, μόλις 30 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση με σκοπό τη σύγκριση δεδομένων μεταξύ δύο ηλικιακές ομάδες - μία ηλικίας 12-15 ετών και μία ηλικία 16-25 ετών.
Με άλλα λόγια, το πρωτόκολλο φαίνεται να έχει σχεδιαστεί με τέτοιο τρόπο ώστε η αναθεώρηση που υποβάλλεται στο FDA να περιλαμβάνει μόνο τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν τον πρώτο μήνα μετά τον εμβολιασμό.
Πράγματι, η παρακολούθηση των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών συνεχίζεται για άλλους πέντε μήνες, αλλά οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν που θα ανακαλυφθεί κατά τη διάρκεια αυτών των μηνών ή ένα ανεπιθύμητο συμβάν που παρατηρήθηκε τον πρώτο μήνα αλλά ορίστηκε ως μη σοβαρό και επιδεινώθηκε κατά τους επόμενους μήνες (ή η διάγνωση θα αλλάξει) - απλά δεν θα εμφανιστεί στην έκθεση αξιολόγησης.
Η ανησυχητική επίπτωση αυτής της πρακτικής είναι ότι σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδέχεται να μην εμφανίζονται στην έκθεση βάσει της οποίας το FDA εκδίδει την άδεια έκτακτης ανάγκης για παιδιά, συνεπώς συνέχισε την παρακολούθηση, ακόμη και αν δημοσιεύτηκε λίγους μήνες ή χρόνια μετά την προσωρινή έγκριση εκδοθεί, δεν θα βοηθήσει τα παιδιά που θα τραυματιστούν ή θα πεθάνουν μετά το πράσινο φως του FDA.
Ο σχεδιασμός του πρωτοκόλλου έτσι ώστε να μπορεί να αγνοηθεί η διάγνωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε νοσοκομεία που δεν σχετίζονται με τον τόπο μελέτης.
Σύμφωνα με τους όρους των αποτελεσμάτων στο πρωτόκολλο της μελέτης, όπως παρουσιάζεται στο Clinicaltrials.gov Η Pfizer καθόρισε ότι η ερευνητική ομάδα που επιλέχθηκε από την Pfizer θα είναι αυτή που καθορίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ως εξής:
Με αυτόν τον τρόπο, η εταιρεία έδωσε στην ουσία ερευνητές που επέλεξαν από αυτούς τη δύναμη να καθορίσουν από μόνες τους ποια θα είναι η διάγνωση, ανεξάρτητα από τη διάγνωση που δόθηκε στο νοσοκομείο / θάλαμο που δεν ορίζεται ως ερευνητικός τόπος.
Γιατί αυτό είναι προβληματικό;
Επειδή ένας τέτοιος προσδιορισμός σημαίνει ότι εάν ένας συγκεκριμένος συμμετέχων πάσχει από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και έχει υποβληθεί σε θεραπεία, για παράδειγμα, έξω από το νοσοκομείο ή το θάλαμο που λειτουργεί ως ερευνητικός χώρος, τότε στην πραγματικότητα, η διάγνωση που έγινε από τους θεράποντες ιατρούς στο νοσοκομείο / δεν ασκεί επιρροή στον θάλαμο στον οποίο συμμετέχει ο συμμετέχων.
Με αυτόν τον τρόπο, η Pfizer επέτρεψε στην ομάδα της να καθορίσει ποια θα είναι η διάγνωση, αντί να αφήνει τη διάγνωση που δίνεται από τους θεράποντες ιατρούς να τους συγχέουν.
Πέρα από τη σοβαρή κριτική απέναντι στην Pfizer, η ανάλυση και η σύγκριση δημιουργούν σοβαρά ερωτήματα για το ίδιο το FDA:
1. Πώς είναι δυνατόν το FDA να έχει εγκρίνει ακόμη και ένα πρωτόκολλο που επιτρέπει τέτοιου είδους χειρισμούς;
2. Γιατί η FDA επέτρεψε στην εταιρεία να πραγματοποιήσει την ανάλυση δεδομένων και να υποβάλει την αίτηση για άδεια έκτακτης ανάγκης σε παιδιά μετά από τόσο σύντομο χρόνο παρακολούθησης μόνο 30 ημερών;
3. Τι έκανε το FDA τόσο πρόθυμο να εγκρίνει την άδεια έκτακτης ανάγκης για παιδιά; Γιατί αυτή η έγκριση παρέχεται με βάση μια αναφορά ασφαλείας που δεν είναι ούτε «μαγειρεμένη» στη μέση; Σε τελική ανάλυση, δεν υπάρχει κατάσταση έκτακτης ανάγκης για παιδιά.
4. Γιατί η FDA δεν αντιμετώπισε αυτούς τους χειρισμούς και παραβιάσεις του πρωτοκόλλου μετά την υποβολή της αξιολόγησης από την εταιρεία;
**Η Yaffa Shir-Raz, PhD, είναι ερευνητής επικοινωνίας κινδύνου και διδάσκοντας στο Πανεπιστήμιο της Χάιφα και στο Διεπιστημονικό Κέντρο Herzliya στο Ισραήλ.
Αναφορες απο
1. Pfizer-BioNTech. (2021). Emergency Use Authorization (EUA) Amendment for an Unapproved Product Review Memorandum.
2. https://www.fda.gov/media/148542/download
(2021). A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS
3. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf
(2021). Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals.
4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728
(2018). Step 3: Clinical Researchhttps://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research